Come funziona MalariaControl.net?

I modelli matematici sono importanti strumenti per il processo decisionale nel controllo delle malattie infettive: la malaria è stata una delle prime infezioni a cui sono stati applicati. Nel 19° secolo, un pioniere della modellizzazione della malaria, Ronald Ross, constatò l'importanza delle analisi matematiche nella pianificazione del controllo della malaria, e sviluppò il primo modello.

Il probabile impatto degli interventi di controllo sulla malaria è stato generalmente dedotto da risultati di test clinici, anche se in questo tipo di test venivano valutati soltanto gli effetti a breve termine. Sono molto poche le analisi comparative del potenziale impatto di diverse strategie di controllo della malaria hanno avuto l'obiettivo di quantificare gli inevitabili impatti a lungo termine.

Le incertezze intrinseche rendono difficile ottimizzare le strategie di controllo della malaria o assegnare delle priorità alle aree di ricerca.

Requisiti di un modello predittivo per gli effetti degli interventi contro la malaria.

Caratteristiche dell'infezione della P. falciparum sull'individuo. Un modello da impiegare per la previsione dell'impatto sulla popolazione di strategie di intervento contro la malaria deve incorporare una descrizione adatta del decorso dell'infezione nell'individuo.

Effetti a breve termine sugli individui. I tattamenti farmacologici e i vaccini possono avere effetti molto più complessi degli effetti su infezioni primarie in ospiti non immuni.

Se l'effetto di un vaccino è semplicemente la riduzione della forza infettiva, le conseguenze a breve termine dei rischi di morbilità e mortalità non sono proporzionali alla riduzione del tasso di infezione.

Inpatto sull'individuo degli effetti a lungo periodo. L'introduzione di reti trattate con insetticida nel controllo della malaria è stata accompagnata da un ampio dibattito riguardante gli effetti a lungo termine. I problemi nascono in relazione coi vaccini.

Gli effetti a lungo termine dei programmi di vaccinazione sono anche più difficili da prevedere, dal momento che le prove sul campo dei vaccini condotte fino a questo momento tengono in considerazione solo gli impatti che possono essere misurati durante il periodo seguente di 6-18 mesi.

Sfortunatamente le conseguenze a lungo termine di un programma di vaccinazione non possono semplicemente essere estrapolate dai risultati di questi test. Per esempio, qualche beneficio della vaccinazione può impiegare un tempo considerevole per diventare evidente. Questo caso particolare si presenta quando esiste una spinta naturale o se si presentano effetti sulle dinamiche di trasmissione. Al contrario, la vaccinazione può meramente risultare in un ritardo di morbilità e mortalità in alcuni individui, nel cui caso i test sul campo possono suggerire un beneficio più grande che potrà essere osservato durante l'ìimplementazione e l'incremento dei programmi di vaccinazione antimalarica.

Interdipendenza dall'ospite. Un modello epidemiologico degli effetti di un programma d'intervento deve considerare la dipendenza tra eventi in individui diversi. I test di intervento effettuati sul campo sono generalmente progettati con lo scopo di proteggere direttamente gli individui sia dall'infezione sia dalla conseguente morbilità e mortalità, e non considerano effetti più vasti sulla trasmissione.

L'interdipendenza degli ospiti è stata il cuore di molti esercizi di modellizzazione.

Struttura dei modelli malarici utilizzati da MalariaControl.net

Lo Swiss Tropical Institute ha sviluppato nuovi modelli per effettuare previsioni del potenziale impatto della vaccinazione contro la malaria P. falciparum.

Il componente principale di questo modello è una simulazione stocastica dell'epidemiologia della P. falciparum che incorpora spunti derivanti da modelli "interno all'ospite", ma è implementato indipendentemente da essi. Abbiamo utilizzato questo modello epidemiologico per simulare il risultato dei test sul vaccino RTS,S/AS02, completati recentemente e condotti su uomini adulti in Gambia e in bambini da 1 a 5 anni di età in Mozambico.

Il modello è stato anche impiegato per prevedere l'impatto epidemiologico potenziale di questo vaccino e il rapporto costi-efficacia. Per effettuare queste previsioni abbiamo incorporato dati di costi e un modello del sistema sanitario attualmente in uso nei paesi a basso reddito, basandoci in gran parte su dati riguardanti la Tanzania.

Inoltre, lo Swiss Tropical Institute ha fatto anche progressi nello sviluppo delle dinamiche della malaria all'interno dell'ospite umano. Questo lavoro è da intendersi come complemento di precedenti modelli, specificamente con lo scopo di fornire spunti rilevanti per modellizzare le vaccinazioni, utilizzate per fornire dati ai modelli epidemiologici. I modelli all'interno dell'ospite sono stati adattati a dati riguardanti pazienti in terapia antimalarica e hanno portato a conclusioni che sono particolarmente rilevanti per la modellizzazione di vaccinazioni mirate a colpire il parassita nel suo stadio asessuato.

Il modello epidemiologico ha un importante punto di forza poiché collega un insieme di sottomodelli interconnessi convalidati sui dati reali prelevati sul campo in diverse situazioni in tutto il continente africano. Alla luce del complesso ciclo di vita della malaria e delle lacune nella nostra conoscenza attuale, ci sono limitazioni intrinseche legate ad alcuni di questi componenti, che a turno influenzano i risultati complessivi dei modelli.

Al meglio delle conoscenze del STI questa è la più esauriente simulazione della malattia basata sulla popolazione mai sviluppata: rappresenta un'importante nuovo strumento per la pianificazione razionale del controllo della malaria e lo sviluppo del vaccino, e può essere prontamente adattata per valutare l'efficacia e il rapporto costi/benefici di altri interventi di controllo adottati singolarmente o in combinazione. Questo rende possibile integrare considerazioni epidemiologiche ed economiche nella formulazione razionale di politiche per ridurre l'intollerabile oppressione della malattia.

Attualmente il peso della morbilità e della mortalità della malaria, particolarmente nell'Africa sub-sahariana, è così esteso che vale la pena incoraggiare un intervento che modifichi il corso delle infezioni soltanto in una proporzione dei destinatari e senza alcun effetto sulla trasmissione. Gli effetti della trasmissione non dovrebbero essere ignorati, ma sono solo una parte di un modello che include anche gli effetti indipendenti.

Strategia della modellizzazione epidemiologica

I modelli devono simulare i processi che possono essere influenzati dalla vaccinazione, e anche catturare le relazioni tra questi processi e i risultati importanti per la sanità pubblica. Per i nostri modelli abbiamo utilizzato come input i pattern stagionali di trasmissione, e abbiamo fatto previsioni del conseguente tasso di infezione per l'uomo. Abbiamo poi considerato come questa relazione possa essere modificata dall'immunità naturalmente acquisita o dalle vaccinazioni.

Lo Swiss Tropical Institute ha incorporato una descrizione empirica delle densità di parassiti asessuati all'interno dell'ospite nel modello riguardante il processo infettivo per fornire previsioni stocastiche di densità di parassiti come funzione dell'età di un'infezione malarica, e modellizzare l'effetto dell'immunità negli stadi asessuati considerando come la distribuzione di densità di parassiti sia modificata nell'ospite semi-immune. Questo modello di immunità fornsice una base semplice per l'analisi di possibili effetti di vaccini mirati allo stadio asessuato, che possono essere simulati da una funzione che riduce le densità di parassiti.

Lo Swiss Tropical Institute analizza le relazioni tra le densità dei parassiti asessuati e l'infettività del vettore nei pazienti in terapia antimalarica per derivarne un modello della trasmissione attraverso il vettore zanzara. La relazione viene utilizzata per simulare gli effetti di blocco della trasmissione da parte dei vaccini. Per predire il bacino di esseri umani infettabili dalla P. falciparum. viene simulata una certa distribuzione delle densità di parassiti nella popolazione umana.

Un'importante semplificazione nella strategia consiste nell'evitare di prevedere le variabili non determinate le cui relazioni quantitative con risultati epidemiologici sono molto incerte.

Simulazioni stocastiche. Lo Swiss Tropical Institute utilizza simulazioni basate sul singolo individuo con step di tempo di 5 giorni per implementare il nostro modello di epidemiologia della P. falciparum. Questo approccio rende possibile la modellizzazione di popolazioni di ospiti e infezioni, ognuna delle quali è caratterizzata da un set di variabili continue e statiche (densità dei parassiti, durata delle infezioni, noncé variabili concernenti lo stato di immunità degli ospiti individuali). Questo approccio può permettere considerazioni più realistiche dell'interazione stocastica tra l'ospite individuale e i patogeni, rispetto all'utilizzo di modelli compartimentali. Lo svantaggio è che risulta computazionalmente più intensivo delle alternative deterministiche. Tutti i modelli sono stati implementati usando il linguaggio di programmazione FORTRAN.

Adattarsi ai dati reali. E' necessario minimizzare l'incertezza intrinseca nei modelli complessi assicurando che tutti gli elementi del modello siano conformi il più possibile alla realtà.
Lo Swiss Tropical Institute ha adattato diverse componenti del modello a una grande quantità di set di dati provenienti da differenti situazioni ecologiche ed epidemiologiche. Il nostro approccio conduce a modelli statistici che richiedono molte simulazioni ripetute per poter effettuare stime approssimative dei parametri. L'istituto è stato in grado di adattarle usando un algoritmo di simulated annealing, distribuendo le simulazioni su una rete locale di computer.

Struttura modulare. Le necessità elaborative e la complessità del processo di adattamento non consentivano di considerarlo realizzabile per adattare simultaneamente i nostri modelli globali a tutti i dati rilevanti, così sono stati adattati diversi sottomodelli separatamente.

L'adattamento è andato verso i dati prelevati sul campo quantificando le relazioni tra la trasmissione della malaria e i risultati d'interesse. Ogni sottomodello fu così adattato condizionalmente alle stime dei parametri sviluppate nei primi stadi del processo di adattamento. Questo approccio ha consentito di individuare gli effetti dinamici del trattamento di episodi clinici, una considerazione importante quando l'STI usa il modello per prevedere l'impatto degli interventi.

Equazioni. Alla luce della struttura modulare del progetto, le equazioni del modello epidemiologico sono state raggruppate in sei componenti principali: (i) infezione dell'ospite umano; (ii) caratteristiche delle infezioni simulate; (iii) infettività delle zanzare; (iv) morbilità acuta; (v) mortalità, (vi) anemia.